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近日,由中国科学院广州生物医药与健康研究院发明,我中心组织开发的1.1 类抗老年痴呆药物创新药哌哒甲酮(代号“AD16)已完成全部临床前研究。于2014年11月申报新药临床研究,日前已获得国家食品药品监管总局正式受理。
老年痴呆严重影响了老年人的身心健康,世界上每年由此产生的医疗费用数以千亿计,目前临床只能间接治疗,缓解其症状,尚无理想的临床治疗药物。随着我国老龄化进展,老年痴呆已成为急待研究和解决的重大疾病。老年痴呆发病机制包括中枢神经递质代谢障碍、ß淀粉样蛋白(ß amyloid Aß)沉淀、tau蛋白与神经元纤维缠结及炎症反应等。鉴于老年痴呆症的发病机制,研发抗老年痴呆症药物主要集中在乙酰胆碱酯酶抑制剂、天门冬氨酸受体拮抗剂、抗Aβ淀粉酶药物及神经元炎症抑制剂等几大类。
1)乙酰胆碱酯酶抑制剂可改善老年痴呆病的认知障碍症状,加强神经元递质信号传导,但不能阻止病情的进一步恶化,且在治疗中存在不同程度的外周胆碱副反应、肝毒性等不足;已有此类药品上市,如多奈哌齐、石杉碱甲等。
2)天门冬氨酸受体拮抗剂可通过阻断受体减少因谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。目前上市的药品有美金刚。
3)Aβ淀粉酶抑制剂可抑制脑内Aβ淀粉酶的产生。目前针对该靶标开发项目最多,辉瑞、强生和礼来公司等著名企业都在该领域针对老年痴呆症实施研究战略。目前已经了基本明确了Aβ淀粉酶的致病原理,但由于该靶标过于单一,且干预环节过于下游,至今在临床方面取得突破性进展,多个在研药物在3期临床失败;
4)神经元炎症抑制剂通过抑制老年痴呆发病过程中由Aβ沉积激活小胶质细胞引起炎症反应,减少炎症反应伴随的氧化应激及炎症因子释放,进而减轻炎症因子对细胞膜、细胞器和酶的功能损伤。因此,针对神经炎症各环节开发出抑制炎症反应可改变老年痴呆的疾病进程的药物,该领域目前已成为抗老年痴呆药物开发的新热点,并被学术界认为有可能延缓痴呆的进展过程。
哌哒甲酮作为神经元炎症抑制剂,属于1.1类创新药。它是针对神经元炎症新靶标设计的全新结构的小分子化合物,拥有全球自主知识产权,作用机理新颖,该作用靶点已得到国际上的认可,属国际首创(first-in-class)抗老年痴呆新药。临床前多种动物模型研究证实,哌哒甲酮能显著减少ß淀粉样蛋白或脑血管等因素对神经元细胞的损伤,改善不同老年痴呆动物的记忆和认知障碍,从而控制老年痴呆疾病的恶化。部分指标优于目前临床疗效最好的多奈哌齐和美金刚。即使对中重度老年痴呆转基因小鼠模型,也显示了对海马神经元及突触超微结构损伤的明显保护作用。
哌哒甲酮临床前除了疗效表现突出以外,安全性评价结果也显示出该药物具有很宽的安全范围,高于有效剂量数千倍剂量仍未发现明显的毒性。药代实验口服生物利用度高,易通过血脑屏障,未发现复杂的代谢产物。目前哌哒甲酮中试规模超过20万片/批,合成路线简单,反应条件温和,易于“三废”处理,符合国家环保政策。
总之,哌哒甲酮该特异的疗效和安全性,将给老年痴呆患者带来了新的希望,也为老年痴呆的治疗开创一个新的发展方向。此次哌哒甲酮的成功申报标志着该药的研发取得了重要阶段性进展。
为了加快该项目的研发进度,发挥企业的创新主体作用,中心欢迎有兴趣的企业加入,共同推进该新药的临床研究和产业化进程。