H015新药项目简介

1、新药名称：醋丙甲泼尼龙乳膏

2、注册分类：化学药品3.1类

3、目前研究阶段：待报新药证书

4、适应症：用于成人及儿童湿疹和银屑病的局部治疗

5、产品主要特点：醋丙甲泼尼龙由德国Schering AG公司研制，商品名为Advantan，最早于1992年德国上市，随后在意大利、奥地利、比利时、希腊、捷克、芬兰、西班牙、韩国、斯洛文尼亚，乌拉圭、香港等多个国家和地区上市销售[3]。

湿疹是一类病因不明，可能是由多种内部因素或外部因素综合作用引起的皮肤病。其临床特点包括明显瘙痒、急性期表现为红斑、丘疹或丘疱疹，伴有水肿，严重者可以出现水疱渗出；慢性者以皮肤肥厚为主。湿疹的病理特点为海绵形成，伴不同程度的棘层肥厚及淋巴细胞浸润。常见湿疹包括：接触性皮炎；特应性皮炎；脂溢性皮炎；乏脂性湿疹；盘状湿疹；渗出性盘状苔癣样皮炎；慢性表浅性鳞屑性皮炎；白色糠疹；手部湿疹；口周湿疹；淤积性湿疹；由食用食物引起的湿疹；感染性皮炎；癣菌疹；自家敏感性皮炎；创伤后湿疹；晕皮炎等。

银屑病是一种以表皮过度增殖、伴角化不全及真皮淋巴细胞浸润为特征的慢性皮肤病它与遗传、病毒或链球菌感染、免疫功能异常、表皮生成障碍。

局部应用的糖皮质激素一直是治疗如特应性皮炎、接触性皮炎等很多湿疹皮炎类皮肤病及银屑病的一线用药。

最早应用于治疗皮肤病的糖皮质激素是1950年人工合成的氢化可的松，结构如下：

此后所有的糖皮质激素药物都是在可的松的基础结构上进行改造获得的，至今为止共获得了几十种具有临床价值的药物。

对于糖皮质激素的结构修饰，通常具有以下规律：

（1）  氢化：11位的酮基转变为羟基后外用有才有效。氢化可的松是第一个外用的糖皮质激素。

（2）去氢：1、2位之间转为双键，可增强抗炎效应。泼尼松龙衍生物均为1、2双键糖皮质激素。

（3）卤化：在6位或9位加入卤原子可进一步增加抗炎效价，但同时副作用也会增强，加上的卤素集团越多，抗炎效价越高，副作用也越强。目前临床上应用的激素类药物，大多数在结构中引入了卤原子，如地塞米松系列，倍他米松系列等。

（4）酯化：17、21位的羟基酯化后，可以增加脂溶性，使药物可以渗入表皮角层，以达到足够的药效浓度，增强抗炎作用。如醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，醋丙甲泼尼龙等。

（5）丙酮缩作用：16、17位加入缩酮化物，可掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活，同时增加糖皮质激素的疏水性，增加其透入角层的量，从而增加其抗炎效价。如将曲安西龙改造为曲安奈德，抗炎效价增加十倍，且外用有效。

（6）羟基化、甲基化：6位引入甲基后，可以增加整个分子的脂溶性，泼尼松龙累药物均为6位甲基糖皮质激素。

国内现有生产的外用糖皮质激素共有以下十五种，包括醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松、醋酸地塞米松、倍他米松乳膏、地奈德、曲安奈德、丁酸氢化可的松、醋酸氟氢可的松、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟轻松、丙酸氯倍他索、哈西奈德、二丙酸倍他米松、卤米松。其中，除醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松，醋酸泼尼松龙，地奈德外其余11个药物都是经卤化修饰得到的衍生物。按抗炎作用强度，氢化可的松属于最弱的糖皮质激素，醋酸泼尼松、醋酸地塞米松、倍他米松、地奈德、曲安奈德、丁酸氢化可的松、醋酸氟氢可的松属于中效糖皮质激素，丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟轻松属于强效糖皮质激素，卤米松、二丙酸倍他米松、哈西奈德、丙酸氯倍他索属于超强效糖皮质激素。

外用糖皮质激素可以治疗多种皮肤疾病, 如各种皮炎、湿疹、银屑病等, 不同的皮肤疾病对糖皮质激素的敏感性不同, 因此需要选用效能不同的糖皮质激素。

同时，对与未成年人，由于不同年龄段的身体发育状况不同，体表面积/体重比与成人相差较大，同时未成年人表皮通常比成年人薄，容易导致药物的全身吸收增加而增加副作用发生的几率，对于未成年人，外用糖皮质激素时更应慎重。

6、主要研究结果简介：

药理学特点：醋丙甲泼尼龙作为一种第四代糖皮质激素，局部使用时有很好疗效且耐受性较好，全身及局部副作用小。与泼尼松龙相比，C6位上甲基的引入和C17及C21位上两个酯基的引入大大增加了醋丙甲泼尼龙的亲脂性，药物分子能够快速有效地透过角质层，在治疗部位达到有效浓度。糖皮质激素在结构修饰中卤素基团的引入在提高疗效的同时带来更大的副作用，而醋丙甲泼尼龙的甾体母核上C6及C9位无卤素基团，所以其疗效与副作用之间并不存在着相关性。脂溶性高也保证了醋丙甲泼尼龙不会在血中达到很大浓度，从而减少了全身副作用。

醋丙甲泼尼龙在表皮和真皮层中水解，主要代谢产物是6α-甲泼尼龙-17-丙酸盐。醋丙甲泼尼龙与糖皮质激素受体结合的活性是氢化可的松的2.4倍，而其主要代谢产物与糖皮质激素受体结合的活性更大，是氢化可的松的6.1倍。由于受损皮肤处酯酶水平相对正常皮肤而言较高，在患处皮肤醋丙甲泼尼龙转化为其主要代谢产物的生物活化过程得到加速。吸收进入体循环后主要代谢产物迅速与葡糖糖醛酸结合失活，主要通过肾脏代谢，半衰期为16小时，静脉给药后7天内随尿和粪便全部排出，体内无醋丙甲泼尼龙及其代谢产物的积蓄。醋丙甲泼尼龙在局部给药的剂量下，人和动物的全身作用很小。皮肤病患者大面积给药后，血液中的皮质醇水平还在正常范围内，其昼夜节律仍然保持，24小时尿液内皮质醇含量无下降。

临床优势：

（1）抗炎作用强，作用时间长。醋丙甲泼尼龙每天仅需给药一次就可达到强效糖皮质激素戊酸倍他米松以每天给药两次同样的治疗效果。此项优势在共有1723例成人患者参与的以0.1%的戊酸倍他米松乳膏为对照药的六个多中心双盲的临床试验中得到证实。临床试验结果显示，90%以上的患者症状消失或者得到显著改善， 醋丙甲泼尼龙每天给药一次或二次和戊酸倍他米松每天给药两次可以达到同样的治疗效果。

（2）全身吸收少，耐受性强，克服了一般外用糖皮质激素不能大面积体表给药的缺点。在一项健康志愿者的对比试验中，100名志愿者，分别在相当于体表面积60%的皮肤上均匀涂抹20g 0.1%的醋丙甲泼尼龙、0.05%的丙酸氯倍他索，0.1%的戊酸倍他米松。

醋丙甲泼尼龙组连续给药五天，血浆中的可的松水平还在正常范围内，并且仍然保持正常的昼夜节律。丙酸氯倍他索组则出现了自身肾上腺激素分泌功能的完全抑制，在停药第三天血浆的可的松水平才恢复正常值，但仍未达到给药前的水平。

戊酸倍他米松给药组能够保持体内血浆中可的松水平的一个昼夜节律，但浓度出现了明显下降；给药第二天后尿液中的可的松水平也出现了下降，停药后48小时可恢复至给药前的正常状态。其全身吸收作用与醋丙甲泼尼龙有显著差异。

试验结果表明，与其他强效外用糖皮质激素相比，醋丙甲泼尼龙在具有很高的抗炎效价的同时具有很低的肾上腺分泌功能的抑制作用，可以在身体大面积给药而不会抑制自身肾上腺糖皮质激素分泌功能 。

（3）对下丘脑-垂体-肾上腺轴影响小，可长期使用，克服了多数外用糖皮质激素不能长期使用的缺点。与其他激素相比，醋丙甲泼尼龙对丘脑-垂体-肾上腺轴影响很低，这与其他同类激素药物相比，是一个非常重要的优势，这对于身体正在发育中的未成年患者尤其重要。在两个多中心临床试验中，一个研究中45名患者连续给药4个月，每天给药1-3次，最大连续使用剂量达到了1000g，没有发现药物对患者的丘脑-垂体-肾上腺轴产生抑制作用。在另一项256名患者参与的研究中，连续给药6个月，每天给药1-3次，没有观察到严重的全身副反应，7%（19名）患者身上发生局部的中度或暂时性的副反应。

（4）不含卤素，在不降低抗炎效果的情况下，更加降低了副作用发生的几率，更有利于未成年人使用。目前国内批准的药品中用于治疗皮炎和银屑病的糖皮质激素中效应风险比例较高的是糠酸莫米松。在一项对体外细胞核受体的选择性以及对动物模型中两个主要副作用（血管扩张表皮收缩）的诱导性的比较试验中，研究发现醋丙甲泼尼龙比糠酸莫米松具有更高的细胞核受体选择性，且表皮收缩和毛细管扩张两个副作用小于糠酸莫米松。结论是醋丙甲泼尼龙比糠酸莫米松具有更高的治疗指数。

此外，另一项在健康受试者身上进行的双盲自身比较试验中，研究醋丙甲泼尼龙和糠酸莫米松软膏的局部和全身副作用。结果表明在对UV-B辐射导致的红斑的抑制（n=20）上，两种软膏有着相同的疗效，但糠酸莫米松组的皮肤萎缩和毛细管扩张的发生率和严重性（n=20）要显著高于醋丙甲泼尼龙。体表大面积（60%）给药后，糠酸莫米松血浆类固醇水平的抑制的发生率要高于MPA。

在与他克莫司软膏治疗儿童以及青少年特应性皮炎的比较试验中，治疗时间为3个星期，共有257名患者完成了最终实验。两个治疗组在疗效方面具有相似的结果，但醋丙甲泼尼龙在减轻湿疹面积及严重程度指数方面以及降低瘙痒及提高睡眠质量方面的表现具有明显的优势，同时具有更低的治疗费用，因此其更适合于作为儿童和青少年特异性皮炎的一线治疗药物。

剂型优势：国外上市的醋丙甲泼尼龙乳膏剂分为油包水和水包油两种类型，我公司申报剂型为油包水乳剂，与水包油剂型相比，具有以下优势：

（1）适用范围广：油包水型乳剂更适合干燥、龟裂、鳞状或者角化过度的皮肤。绝大多数湿疹及银屑病患者为非溃烂型的慢性病，皮肤多数会出现皮肤干燥、鳞状、红斑等情况，这种情况下皮肤需要脂肪与水均衡的基质，最适宜使用油包水型乳膏，可保持皮肤适当油腻而不保留热量；长时间使用水包油乳膏的患者皮肤也容易出现过于干燥现象，这时也应改用油包水型乳膏剂。

（2）药物更稳定：醋丙甲泼尼龙本身为双酯化化合物，在水的存在下容易降解。由于醋丙甲泼尼龙原料在乳膏的油相和水相中均无法溶解，因此制备工艺中只能使其均匀分散在乳剂中。油包水型乳剂中，与原料相接处的外相是油相，大大减小了水对原料的降解作用，与水包油型乳剂相比，我公司申报的油包水型乳剂产品在储运过程中的稳定性更好。

综上，与其他局部应用的皮质激素相比，醋丙甲泼尼龙能够对皮炎湿疹患者提供一种快速可靠高效的治疗，其具有很好的局部和全身的耐受性，属于近年来被世界各国学者们大力推崇的“软性激素”。其起效快，作用强，无全身性副作用的优点使其非常适合需要长期给药、大面积给药的患者使用，尤其适合未成年少年、儿童和婴儿使用。另外，醋丙甲泼尼龙一天用药一次，与其他局部应用皮质激素的一日二次的给药方式相比，在保证疗效的同时，提高了患者用药的安全性和依从性。本品上市后必会给患者带来更好的治疗选择，同时也会产生良好的经济效益。