H014新药项目简介

1、新药名称：注射用甲磺酸帕珠沙星

2、注册分类：化学药品3.1类

3、适应症：适用于敏感菌引起的各种感染

4、目前研究阶段：已完成临床试验，待报生产

5、产品主要特点：甲磺酸帕珠沙星为日本富山公司开发的新一代喹诺酮类抗菌剂，于2002年4月11日获批准在日本上市。甲磺酸帕珠沙星（Pazufloxacin Mesilate，T-3762）的研制开发显示出本品具有以下优点：

本品表现出很高的血药浓度和良好的组织移行性，还具有可与β-内酰胺系类药物相匹敌的临床效果和安全性，可作为注射用抗生素药物使用。

本品具有广泛的适应症，对轻度～重度感染症表现优越的临床效果。本品除对各种感染病症表现出良好的临床效果外，而且还具有较低的中枢神经作用，临床副作用发生率也较低。

对各种细菌感染性疾病曾用其他药物无效者本品也有较好的疗效。本品具有广阔抗菌谱和强大抗菌效力，而且因和β-内酰胺类及氨基糖苷类药物的作用机制不同，还可以这些抗生素无效时发挥效果。因此，本品的研制开发将获得巨大的社会效益和经济效益。

市场概况：喹诺酮类药物是一类较新的合成抗菌药，它和其它抗菌药的作用不同，它以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶II和IV发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。它对细菌具有选择性毒性作用。细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传播，但喹诺酮类药物不易受质粒传导耐药性的影响，因而与许多抗菌药物间无交叉耐药性。喹诺酮类药物的抗菌谱在不断拓宽，从单一抗革兰氏阴性菌的窄谱发展到抗革兰氏阴性和阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的超广谱，确立了它们在抗感染药物中的主导地位。

在当今国际市场上，喹诺酮类在抗菌药物市场中的份额正以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升到60亿美元，令业内人士刮目相看。第二代氟喹诺酮代表产品诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，达到了第一代、第二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，最受临床青睐，1990年全球销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第二位，在之后几年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额达15亿美元。90年代上市的第三代新型氟喹诺酮代表产品司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星和阿拉沙星等，其抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有很大的改善，综合临床疗效达到或超过第三代头孢菌素的效果。其中左氧氟沙星最优，并得到了广泛应用，据日本国内统计，1988年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。

6、主要研究结果简介：

（1）药理毒理 本品属喹诺酮类抗菌药，为帕珠沙星的甲磺酸盐。其作用机制为抑制细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，为杀菌剂。本品属广谱抗菌剂，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌等革兰氏阳性菌有明显的抗菌作用。对大肠埃希氏菌、柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、摩氏摩根氏菌、雷极氏变形杆菌、乙酸钙不动杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单孢菌、卡他莫拉氏菌、淋病耐瑟氏菌等革兰氏阴性菌有很好的抗菌作用。对脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、多形拟杆菌等厌氧菌也有较好的抗菌作用。

急性毒性试验表明，甲磺酸帕珠沙星小鼠静脉注射给药的LD50为301.4008～320.7137mg/kg；小鼠腹腔注射给药的LD50为1565.3657～2064.4405mg/kg。长期毒性试验表明，本品对大鼠的无毒害（关节软骨无异常）剂量为13mg/kg；对雌、雄cynomolgus猴的无毒害剂量＞104mg/kg。生殖毒性试验表明，本品对亲代大鼠的一般毒性、生殖毒性和对胎儿发育的无毒害剂量均为156mg／kg。文献报道甲磺酸帕珠沙星的致突变试验结果为阴性。

（2）药代动力学 药代动力学试验表明，本品Cmax和AUC与剂量成线性关系，而T1/2与剂量无关。给药后，本品主要以原药形式从尿中排泄，给药24小时后尿排泄率为给药量的89.5-93.9%，与剂量无关。血清蛋白结合率为30.7%。肾功能损害可使T1/2延长，AUC增大，尿中回收率降低。高龄患者可使Cmax和AUC增大，尿排泄率降低。肾功能减退的患者本品清除率下降，消除半衰期延长，为避免药物蓄积，应进行剂量调整。血液透析和连续腹膜透析不能从体内排除本品。

（3）不良反应 消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻、软便、胃部不适、口腔干燥等；过敏反应：皮疹、发痒、面部潮红等；中枢神经系统反应：头疼、眩晕、谵妄、头重感等；实验室检查：AST（GOT）上升、ALT（GPT）上升、AL-P上升、r-GTP上升、LAP上升、嗜酸性粒细胞增多、白细胞数减少、BUN上升、血清K上升或下降等。

（4）制剂工艺

7、转让方式：新药证书和生产批件转让